Under mikroskopet: Svært potente APIer og giftige nyttelaster

Dr William Sanders diskuterer trender i utvikling og produksjon av svært potente aktive farmasøytiske ingredienser (HPAPI) og giftige nyttelast for antistoffmedisinsk konjugat (ADC).

Hvordan har nylige endringer i farmasøytisk industri påvirket organisasjoner for kontraktproduksjon, spesielt med hensyn til HPAPI?

De siste 15 årene har det skjedd et betydelig skifte for å fokusere på kreftmedisiner. Som et resultat har andelen HPAPI og ADC i de respektive rørledningene til de fleste farmasøytiske selskaper økt dramatisk. Denne økningen i den kliniske rørledningen til HPAPI og ADC har endret kravene til kontraktsproduksjonspartnere og økt behovet for høy-potensielle håndteringsegenskaper. Resultatet er en global mangel på produksjonskapasitet, lengre ledetider til prosjektinitiering og lengre forsinkelser i progresjonen av legemiddelkandidater gjennom den kliniske rørledningen.

En bransjevis forståelse av toksikologien til svært potente materialer har økt eksponentielt ettersom den kliniske rørledningen har utvidet seg. Anskaffelse og analyse av et bredere spekter av toksikologiske data har ført til strengere tildeling av eksponeringsgrenser og implementering av strengere industriell hygienepraksis designet for å øke arbeidstakernes sikkerhet. Kombinasjonen av et større antall HPAPI-er, en grundigere forståelse av toksisitet og begrenset kapasitet til å håndtere svært potente forbindelser i CMO-industrien, understreker grensene for CMO-er for å møte forsyningsforventningene til sine farmaklienter.

Hvordan endres prosessutviklingsfilosofi som et resultat?

Prosesskjemi i seg selv endres ikke på grunn av styrken til forbindelsene som undersøkes. Reaksjonsoptimalisering, kritisk prosessparameterevaluering og prosess robusthetsstudier er relevante uavhengig av sammensatt styrke. I de fleste tilfeller krever kommersielle HPAPI og ADC relativt små mengder API ved topp etterspørsel. Denne virkeligheten åpner opp for en rekke behandlingsteknikker som vanligvis anses som inkompatible (f.eks. Kolonnekromatografisk rensing) med kommersiell produksjon av mer tradisjonelle, mindre potente APIer. Selv om kravene til kjemisk utvikling av HPAPI-er kan være lik eller til og med mindre restriktive enn tradisjonelle API-er, er en intim forståelse av lukkede systemproduksjonsteknikker og inneslutningsteknologier avgjørende for å produsere HPAPI-er. Anleggsdesign, isolasjonsteknologi og generell produksjonspraksis kan være mer restriktive med hensyn til håndteringsprosedyrer sammenlignet med de som brukes i typisk API-produksjon. Nøye hensyn til material- og utstyrsflyt må være en integrert del av utviklingsfasen og innlemmes i produksjonsplanen. I tillegg er kontinuerlig evaluering av nye inneslutningsteknologier og teknikker i utviklingsfasen avgjørende for å lykkes.

Hvilke viktige teknologier er viktige for HPAPI-produksjonen?

Isolatordesign, laboratoriedesign og inneslutningspraksis er avgjørende for sikker produksjon av HPAPI. På slutten av det 20. århundre var inneslutningsevnen svært begrenset i CMO-industrien, og vanlig praksis som ble brukt på den tiden er forbedret for å inneholde forbindelser basert på de toksikologiske vurderingene under utvikling. Utviklingen av teknologi og kunnskap har forbedret arbeidstakernes sikkerhet dramatisk, men dette kommer med en tilsvarende økning i kostnadene for anleggsdesign, konstruksjon og drift. På begynnelsen av 2000-tallet var bare en liten del av Merck © 's SAFC® porteføljen besto av HPAPI eller giftige nyttelaster. I dag utgjør en betydelig andel av Merck © 's SAFC® portefølje krever HPAPI-inneslutning. Denne trenden er bredt anvendelig i bransjen, og resulterer i betydelige investeringer i anleggsoppgraderinger som er nødvendige for kontraktprodusenter som ønsker å konkurrere i HPAPI-rommet. Mens tilpasning av tradisjonelle prosesseringsteknikker for å maksimere inneslutning er et sentralt fokus i HPAPI-produksjon, er nye teknologier som kontinuerlig strømningsproduksjon (CFM) veldig lovende, hvor lukkede systemer kan brukes til å forbedre tradisjonell inneslutningspraksis. CFM er svært attraktivt for HPAPI-produksjon og gir enorme løfter for
erfarne kjemiske prosessutvikling og prosjekteringsgrupper for å designe fremtidige prosesser som er tryggere og mer effektive.

Hvilke andre implikasjoner av større toksisiteter og økt fokus på industriell hygienepraksis er det viktig å erkjenne?

Den viktigste implikasjonen er at HPAPI-enhetsoperasjoner tar lengre tid. Mange operasjoner med lukket system er restriktive og øker tiden som kreves sammenlignet med historiske enhetsoperasjoner. Til slutt kan dette føre til dyrere produksjonsprosesser. Uansett krever arbeidstakers sikkerhet alltid økt hensyn og begrunnelse av kostnader. Pharma-klienter må være klar over muligheten for lengre leveringstider for HPAPI-legemiddel og ADC-nyttelast. Til slutt overgår løftet om disse nye legemidlene, økt effektivitet, sikkerhet og bedre pasientresultater alle ekstra utgifter som kommer fra å sikre sikkerheten til de som har til oppgave å produsere fremtidens mest lovende medisiner.

Dr William Sanders

Will er direktør for prosessutvikling ved Millipore Sigmas Madison, WI SAFC® har vært direkte involvert i utviklingen av en rekke kommersielle småmolekylære HPAPIer og giftige nyttelast for ADC. Han er en syntetisk organisk kjemiker med utdannelse og har doktorgrad fra University of Wisconsin. Han har over 20 års erfaring innen både medisinsk og proseskjemi, med de siste 14 årene tilbrakt på MilliporeSigma i Madison, WI og Gillingham, Storbritannia. Hans nåværende interesser inkluderer implementering av en automatisert utviklingsplattform, PAT og omfattende datastyringsløsninger i prosessutvikling.